玩家首先必须透彻理解其核心机制与召唤条件。骷髅王是一个必须在夜晚于地牢入口处挑战的Boss，通过与名为老人的NPC对话并选择诅咒选项来召唤。战斗必须在夜晚进行，这是一个不可违背的硬性规则；一旦拖到白天，骷髅王会进入暴走状态，其伤害与防御力会得到巨幅提升，基本上无法对抗，因此建议在夜晚刚开始时就进行召唤，为战斗留出充足的时间。在专家模式下，骷髅王的攻击模式也更为复杂，除了基础的手部拍打与交叉攻击外，其头部会进行高速旋转冲撞，且在一只手被击毁后，头部会开始发射具有追踪能力的骷髅头弹幕。
充分的战前准备是应对高强度战斗的基石。在装备方面，建议至少使用暗影或猩红级别的盔甲以获得足够的防御基础，武器推荐具有良好单目标伤害能力的远程武器，例如迷你鲨配流星弹或蜂膝弓与蜜蜂枪，利用蜜蜂的自动追踪特性可以专注于走位。饰品的核心是提升机动性，克苏鲁护盾提供的冲刺能力、幽灵靴或闪电靴提供的飞行与加速，以及各种二段跳道具如云朵气球都是关键选择。战斗场地需要精心搭建，一个宽阔平坦的多层平台至关重要，每层平台应保持足够间距，便于垂直移动躲避攻击，并在场地中合理放置篝火与心形灯笼来提供持续的生命恢复增益效果。铁皮药剂、生命恢复药水、迅捷药水等战斗增益药水也应被视为必需品。
明确的战斗策略能有效降低作战难度。进入战斗后，首要且核心的目标是摧毁骷髅王的两只手。在双手被摧毁前，骷髅王的头部拥有极高的伤害抗性，直接攻击头部效率极低。优先处理双手不仅能使后续战斗变得简单，也是触发其第二阶段攻击模式的关键。当成功击毁一只手后，骷髅王头部会开始发射追踪骷髅头，此时需要玩家贴近其头部进行绕圈移动，利用克苏鲁护盾的冲刺能力快速改变方向，使得追踪弹幕因转向不及而落空。当骷髅王头部进行高速旋转攻击时，其防御力会暂时降为零，这是进行全力输出的绝佳时机，但必须保持移动距离，因为此状态的冲撞速度极快，伤害很高。整个战斗过程应保持斜向或环形移动，避免单一的直线后退。
精细的走位与细节把控往往是决定胜负的关键。在专家模式下，骷髅王的移动速度与攻击速度均有提升，对手部攻击的躲避需要精准把握时机，应在看到其攻击前摇动作开始后再进行跳跃或冲刺躲避。头部旋转攻击附带昏眩与流血效果，一旦被击中可能陷入连续受击的险境，因此保持高机动性格外重要。玩家需要注意战斗时不能脱离地牢区域过远，否则骷髅王会消失。如果第一次尝试未能成功，地牢中的怪物会掉落名为裁缝巫毒娃娃的道具，装备后攻击入住世界的裁缝NPC即可再次召唤骷髅王。
